סקלרודרמה

סקלרודרמה (systemic sclerosis)

סקלרודרמה הינה מחלה רב מערכתית המאופיינת ביצירת נוגדנים עצמיים, רגישות יתר לקור (תופעת ריינו Raynaud's) ובהצטלקות רקמות (פיברוזיס) , הפוגעת בנשים יותר מגברים ביחס 6:1 לרב בעשור החמישי לחיים.

נוגדנים עצמיים

נוגדנים עצמיים קיימים אצל רב האנשים בכמות זו או אחרת וניתן לחיות איתם שנים ארוכות מבלי שיבואו לידי ביטוי. במחקר ביוצאי צבא אמריקאים אשר חלו בסקלרודרמה, נמצא כי הנוגדנים העצמיים היו קיימים בדמם עד 20 שנים לפני פרוץ המחלה ! הנוגדנים מכוונים נגד מרכיבים בגרעין התא הקשורים במנגנון חלוקת התא ויצור ה RNA . לא ברור אם יש תפקיד פתוגני לנוגדנים ולפחות לא לכל הנוגדנים אולם המחשבה הרווחת כי לפחות חלקם אינם רק סמנים למחלה. הנוגדנים השכיחים אותם אנו בודקים הינם :

Anti nuclear antibody – נוגדנים אלו מהווים בדיקת סקר חשובה. ל 95% מחולי סקלרודרמה יש נוגדנים עצמיים לגרעין אולם נוגדנים אלו אינם ספציפיים ונמצאים גם במחלות אחרות. הבדיקה מראה באופן כללי כי קיימים נוגדנים נגד חלקים בגרעין וכאשר היא חיובית יש להתקדם כדי להבין נגד איזה מרכיב בגרעין מופנים הנוגדנים. הבדיקות הספציפיות למרכיבי הגרעין חשובות כיוון שמסמלות לנו גם את חומרת המחלה , אך אינן מחייבות וניתן לאבחן סקלרודרמה גם כאשר הן שליליות.

בדיקות הנוגדנים הספציפיות נגד סקלרודרמה :

Anti centromer antibodies – נוגדנים ספציפיים לסקלרודרמה אשר לעיתים מבשרים על מחלה קלה יותר ("מוגבלת") עם מעורבות עורית פחותה אך יותר סיבוכים של כלי דם כולל יתר לחץ דם ריאתי. באופן נדיר יותר קשור לסיבוכים של דימום בקיבה (GAVE) ומעורבות כבדית PBC .

Anti topoisomerase 1 (SCL-70) – נוגדנים ספציפיים הקשורים למחלה מפושטת יותר בעור ובריאות.

Anti RNA POL III – נוגדנים ספציפיים הקשורים למחלה הנטה להתקדמות מהירה עם מעורבות עורית קשה יותר, נטייה לדימום מהקיבה בשלב המוקדם ואנמיה, ירידה במשקל , כיווץ נוקשה במפרקים (קונטרקטורות) ואף סיבוך נדיר של משבר כליתי.

ניתן לבדוק נוגדנים אלו ב 3 שיטות:

ELISA – שיטת סקר טובה ורגישה אולם לעיתים רגישה מידי ועלולה לגלות מקרים שאינם אמיתיים (חיובי כוזב).

IFA– אימונופלורוסנציה , זו השיטה המומלצת ונחשבת ל gold standard . בחולים בהם קיים חשד קליני גבוה ובדיקת ELISA הינה שלילית יש להתקדם לבדיקת IFA .

Immunoblot – שיטה המבוססת על הרצת חלבונים לפני משקלם המולקולרי בעזרת חשמל על ג'ל. שיטה זו הינה המדויקת מכלן ומסוגלת לזהות מגוון גדולי של נוגדנים אשר אינם נבדקים בשגרה.

הערה – הנוגדנים נגד הצנטרומר , SCL 70 ו RNA POLIII הם "אקסקלוסיביים" כלומר אם מצאנו אחד אין צורך לחפש אחרים (חפיפה בין שני סוגי נוגדנים ספציפיים הינה מאוד נדירה) . במידה ויש חשד קליני לסקלרודרמה , ANA חיובי אך SCL 70 ו צנטרומר שליליים יש להמשיך לבדיקת immunoblot שיכולה לאתר נוגדני RNA POLIII .

תופעת ריינו

אי סבילות לקור המתבטאת בהלבנת או הכחלת אצבעות הידיים או הרגליים קרוייה תופעת ריינו RAYNAUD's ע"ש הרופא מוריס ריינו שתיאר אותה. תופעה זו שכיחה באוכלוסיה הכלללית ומגיעה ל 10% בממוצע ואף 15% בנשים ומתחילה לרב בילדות סביב גיל 10-20.

תופעת ריינו ראשונית – תופעת ריינו מוגדרת כראשונית כאשר אינה חלק ממחלה אחרת או מצב אחר. תופעת ריינו ראשונית גורמת אי נוחות אך אינה מסוכנת כלל והטיפול בה הינו חימום הידיים והרגליים בלבד.

תופעת ריינו שניונית

תופעת ריינו שניונית נגרמת כתוצאה מגורם סביבתי או מחלה. סיבות שכיחות לתופעת ריינו שניונית כוללות שימוש בתרופות מכווצות כלי דם, טרשת עורקים בגיל מבוגר, חומרים כימותרפיים, זיהום חריף בוירוס לדוגמא דלקת ריאות ממיקופלזמה ואולי החשוב מכלם מחלת רקע אוטואימונית, דלקת מפרקים ובראש ובראשונה סקלרודרמה.

איך נבדיל בין ריינו ראשוני לריינו שניוני ?

קיימים מספר רמזים שמכוונים למחלת ריינו שניונית הדורשת ברור עי ראומטולוג :

קלינית :

תופעת ריינו בגברים

התחלה בגיל מאוחר סביב 40

מחלה לא סימטרית (יד אחת או אצבע אחת)

כיב קשה ריפוי בקצה האצבע (אולי הסימן החשוב ביותר)

צרבות קשות

כאבי מפרקים

אצבעות נפוחות puffy fingers

קישיון עור

תפרחת אדומה (טלאנגקטזיות בפנים ועל כף היד)

מעבדתית:

הופעת נוגדנים עצמיים

מדדי דלקת מוגברים (שקיעת דם ו CRP)

אנמיה חדשה

קפילרוסקופיה:

קפילרוסקופיה היא שיטה לאיבחון תופעת ריינו עי הסתכלות ישירה על נימי הדם הקטנים במיטת הציפורן. שיטה זו הפכה לסטנדרט מחייב לאיבחון סקלרודרמה ונכללת בהנחיות האירופאיות של EULAR לסיווג סקלרודרמה מ 2013. קיימים מספר קריטריונים המרמזים על תופעת ריינו הקשורה לסקלרודרמה הכוללים:

ירידה במספק הנימים לשדה (פחות מ7 ב 1 ממ)
הרחבת נימים מעל 50 מיקרון (הסימן החשוב ביותר )
היעדר נימים
דימומים
צמיחת נימים מחודשת אך אל סדירה neoangiogenesis

פרופ' רימר בעל ניסיון רחב באבחון ע"י בדיקת קפילרוסקופיה שערך על מעל 1000 מטופלים.

המרכיב הסביבתי מול הגנטי –

סקלרודרמה היא מחלה עם בסיס גנטי אבל אמרנו שניתן לחיות עם נוגדנים עצמיים זמן רב ולא לחלות . למעשה גיל פרוץ המחלה הוא לרב בעשור הרביעי או החמישי לחיים. אם כך, מה גורם לחולה עם נטייה גנטית לפתח סקלרודרמה דווקא בגיל זה ?

התשובה הינה הסביבה בה אנו חיים. הגורמים הסביבתיים החשובים הינם:

עישון – אשר נמצא קשור לרב המחלות האוטואימוניות הינה גורם מחמיר בסקלרודרמה ומקטין את הסיכוי להגיב לטיפול.

צורן (סיליקה) – לאחר אסון מגדלי התאומים נמצא שיעור גבוה של מחלות אוטואימוניות כולל סקלרודרמה בעובדים שהשתתפו בפינוי ההריסות ובפרט בכבאים. אלו נחשפו לסיליקה אשר מהווה חומר בניין חשוב והייתה מצויה באבק לאחר קריסת המגדלים. המילה סיליקה מזכירה כמובן סיליקון שהוא פולימר על בסיס סיליקה. הקשר בין סיליקון ובפרט שתלי סיליקון בשד לסקלרודרמה הוא פחות ברור אולם עדויות מתווספות על קשר סטטיסיטי בין השניים והגישה היום היא להמליץ על הסרת שתלי סיליקון לחולות סקלרודרמה ובפרט אם יש חשד לדלף.

זיהומים – וירוסים הינם פקטור סביבתי חשוב ומעורבים בהפעלת מערכת החיסון. הוירוסים שנקשרו לפרוץ סקלרודרמה כוללים EBV , CMV, HHV6 ולאחרונה גם SARS COV 2.

טיפול בסקלרודרמה שאובחנה בשלב מאוד מוקדם VEDOSS

סקלרודרמה בשלב מוקדם , very early diagnosis of systemic sclerosis או VEDOSS הינו קונספט חדש יחסית ומשקף חולים אשר מציגים נוגדנים אופיניים של סקלרודרמה, תופעת ריינו וקפילרוסקופיה אופיינית. לעיתים במטופלים אלו קיימת גם נפיחות באצבעות וקישיון בוקר אולם אין מעורבות של עור ואיבריים פנימיים כמו ריאות. אין הנחיות ברורות בספרות כיצד לטפל במצב זה אולם אני מוצא כי טיפול מונע עשוי להביא להפוגה במחלה ואף יכולת הפסקת טיפול לאחר שנתיים ללא הישנות התסמינים ולכן אינני ממליץ ככלל לחכות עד אשר המצב יתקדם למחלה מלאה לפי הסיווג המקובל.

טיפול בכיבים קשה ריפוי

כיבים באצבעות (DU) הינם פצעים עמוקים המופיעים כסיבוך של תופעת ריינו בחולי סקלרודרמה. כיבים מופיעים באיזורים הפונים כלפי חוץ (אקסטנסוריים) כיוון שבמקומות אלו אנו נוטים להיפגע ולהשתפשף. נגיעה קלה או חבלה באיזור קצה האצבע או המפרקים המרוחקים אשר אחדים מאיתנו לא ירגישו בהם, יהפכו לפצע קשה ריפוי בחולה סקלרודרמה עם אספקת דם לקויה לעור. קיימים 4 סוגי כיבים:

Pure DU – כיב טהור הוא כיב ברקמה רכה הפוגע ברצף הטבעי של רקמת העור
Calcinosis related DU- באיזורים בהם קיימות הסתיידויות תת עוריות כחלק מסקלרודרמה עש נטיית יתר לכיבים כיוון שהעור נשען על רקמה קשה הפוצעת אותו גם כך ולכם חשוף יותר לנזקים
נמק- במצבים קשים נוצרת בעיה קריטית באספקת דם לרקמה הגורמת לנמק ברקמה (קצה האצבע) ועלולה לסכן אף בקטיעה.
Pitting scars – ריפוי של כיב משאיר לעיתים מגרעת "מכתש" בעור אשר אינו ניתן לריפוי. תופעה זו אינה כואבת ומרמזת על כיב שהיה בעבר באזור ונרפא כעת.

הגישה שלי לטיפול בכיבים היא טיפול מונע מרחיב כלי דם עי אילומדין הניתן תוך ורידית בתדירות משתנה בהתאם למצב המטופל. במטופלים המציגים כיבים עקשניים הנשנים וחוזרים אני מציע טיפול משולב עי 2 ואף 3 מרחיבי כלי דם, טיפול מקומי עי השריות פולידין וטיפול אנטיביוטי בהתאם לצורך. לאחרונה פרסמתי את נסיוני עם GCSF בטיפול בכיבים קשי ריפוי והתוצאות של טיפול זה נראות מבטיחות מאוד. במקביל אני מוביל טיפולים חדשניים בנושא זה עי השתלת תאי גזע מזנכימליים ממקור רקמת שומן עצמי ואף שיליה עוברית.

פרופ׳ דורון רימר

סקלרודרמה